蛋白激酶Ca 為阿茲海默症提供新靶點
在最近與阿茲海默症(AD)相關的基因變異搜索中，其中一些患者家庭顯示出一種酵素稱為蛋白激酶Ca(PKCa)。表現出酵素變異的家族成員顯示出罹患AD。
M489V突變被認為能提高PKCa 30%活性，但其是否與如何促進AD神經病理學仍尚未確定。
加州大學聖地牙哥分校醫學院的研究人員發現，PKCa的細微增加能在小鼠體內產生生化、細胞、認知障礙，等類似於人類AD的特徵。該研究於2022年11月23日發表於Nature Communications，並將PKCa定義為該疾病的有效治療靶位。
PKCa具有調節許多其他蛋白質的功能，特別是在大腦中。這種酶促進了將磷酸基團添加到其他蛋白質，修飾了他們與其它分子結合的能力與活性。通過調節突觸中蛋白質的磷酸化撞到，PKCa可能在神經傳導過程扮演相當重要的角色。
為評估PKCa在AD中的作用，研究團隊合成了具有PKCa、M489V突變的小鼠模型，於未來一年半(相當於人類衰老55年)內評估其生物化學反應與行為。
三個月後，相較於野生型小鼠大腦，突變小鼠大腦蛋白質磷酸化水平發生顯著變化，意味著神經元蛋白質被錯誤調節。4、5個月後，小鼠的海馬神經元顯示多種細胞變化，包括突觸抑制與樹突密度降低。12個月後，老鼠在空間學習和記憶的行為測試中表現出受損，這是認知能力下降的明顯證據。
「我們驚訝地發現，PKCa活性的輕微增加足以在小鼠中重現AD的表型。」加州大學聖地亞哥分校醫學院傑出藥理學教授 Alexandra C. Newton 博士說。這是恆定性對生物重要性的一個良好範例，如果這種影響於一生中累積，即使是激酶活性的微小調整也足以致病。
為了確認是否可以在人類患者上觀察到類似激酶變化，研究人員比較已故患者個體大腦額葉皮層中的蛋白質水平。AD患者PKCa濃度多了20%，此外，PKCa基質的磷酸化增加了4倍之多，進一步表示PKCa活性在AD患者中大腦得到增強。
Newton說:「PKCa M489V突變是測試這種酶在AD中作用的好方法，但還有許多方法可能產生出異常的PKCa。我們發現許多相關的突變都存在於調節PKCa的基因中，因此各種基因變異實際上可能匯聚於相同途徑上。」
作者指出，數種PKCa藥理學抑制劑已被用於治療癌症，並且可以重新用於治療AD。未來藥物的開發方向可能集中在抑制突觸中的PKCa上。
Newton說:「可以確定的是，我們在AD中觀察到的澱粉樣斑塊，在大腦中相較於其他病癥，發生於中後期。我們的研究結果不斷增加證據表明PKCa可能是該現象的重要因素，並且是治療或預防AD的重要標的物。」（編譯／高晟鈞)
資料來源: https://medicalxpress.com/news/2022-11-enzyme-cognitive-decline-mice-alzheimer.html
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